Эксперт Анна Лобода объясняет, почему дизайн протокола — это фундамент успешного клинического исследования

Она рассказала нам, что каждое клиническое исследование начинается с протокола — документа, который определяет все аспекты испытания от того, кто может участвовать, до методов оценки эффективности препарата. Около 40% клинических исследований не достигают запланированных показателей из-за проблем с дизайном протокола, что приводит к задержкам на годы и потерям миллионов долларов.

По международным оценкам, проблемы с дизайном протокола входят в число наиболее распространенных причин задержек и провалов клинических исследований в США и Европе. Именно поэтому регуляторные органы, в частности FDA и EMA, все больше внимания уделяют качеству протокола еще до старта исследования, рассматривая его как ключевой инструмент управления рисками.

Три столпа успешного протокола

"Дизайн протокола определяет логику, последовательность и научное качество клинического исследования", — отмечает Анна.

По ее словам, протокол должен соответствовать трем фундаментальным требованиям:

• Каждое решение базируется на предыдущих исследованиях и биологических механизмах.
• Если критерии включения слишком жесткие, набор пациентов растянется на годы.
• Все параметры эффективности должны быть четко определены и возможны для объективной оценки.

Как объясняет Анна, успешный протокол балансирует между научной чистотой и практической реализацией. Идеальные условия лаборатории невозможно повторить в реальной клинике, поэтому протокол должен учитывать доступность оборудования, квалификацию персонала и особенности популяции пациентов в разных регионах.

Проанализировав около сотни протоколов за более чем 20 лет, Анна выработала практическое понимание того, какие элементы дизайна исследования создают операционные риски. Она распознает чрезмерные критерии включения, нереалистичные требования к исследовательским центрам и процедуры, которые затрудняют выполнение протокола.

Критерии отбора: где проходит граница?

Inclusion criteria (критерии включения) определяют, кто может участвовать в исследовании: возраст, диагноз, стадия заболевания. Exclusion criteria (критерии исключения) описывают условия, при которых пациент не может рассматриваться как участник: сопутствующие заболевания, прием определенных медикаментов, отклонения лабораторных показателей.

"Некорректно сформулированные критерии включения и исключения являются одной из самых распространенных причин неудач исследований", — подчеркивает Анна.

Когда ограничения становятся ловушкой?

По наблюдениям Анны, самой распространенной ошибкой являются чрезмерно ограничительные критерии. Например, исследование кардиологического препарата исключает пациентов с диабетом, хотя эти заболевания часто сопровождают друг друга. В результате набор занимает вдвое больше времени, а результаты трудно применить в реальной практике.

Противоположная проблема — слишком широкие критерии. Эксперт добавляет, что в случаях, когда в исследование включают пациентов на разных стадиях заболевания, препарат может показать эффективность только для определенной подгруппы, но это потеряется в общей статистике.

В 2011-2012 годах Анна Лобода руководила командами в девяти странах в масштабном международном психиатрическом исследовании большого депрессивного расстройства (MDD), которое в целом охватывало более 30 государств. Дизайн протокола был разработан американским спонсором с фокусом на требования локальных этических комитетов США (IRB), без учета регуляторных и этических практик большинства европейских стран. Один из ключевых критериев включения содержал неопределенность относительно централизованной оценки шкалы Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D/HDRS), что привело к отказу большинства европейских этических комитетов в согласовании протокола. В результате европейские страны начали исследование с задержкой почти на 6-9 месяцев от запланированных сроков, что существенно затормозило глобальный старт проекта. При участии Анны был инициирован пересмотр этого критерия, после чего спонсор внес поправку в протокол, которая четко регламентировала процедуру оценки, что позволило разблокировать согласование, ускорить запуск в Европе и восстановить общий таймлайн исследования.

Drop-out: почему пациенты уходят?

Drop-out (выбывание) — это когда пациент прекращает участие до завершения исследования. Высокий уровень выбывания угрожает валидности результатов.

В 2020 году команда CRA под руководством Анны работала над исследованием, где первоначальный протокол требовал визитов каждые две недели в течение года. По словам Анны, прогнозируемый drop-out составлял более 30%. После пересмотра часть оценок перенесли на телемедицинские консультации, визиты стали ежемесячными. Это снизило drop-out до 15% без потери качества данных.

Распространенные ошибки, которые стоят миллионы

№1. Игнорирование региональных различий.

Протокол, разработанный в США, может предусматривать диагностическое оборудование, недоступное в других странах, локальные стандарты медицинской помощи, которые не совпадают с практикой в других регионах, или процедуры, одобренные этическими комиссиями США, но неприемлемые для европейских или азиатских регуляторов. Это приводит к задержкам в запуске центров или невозможности их участия в исследовании.

№2. Нереалистичные ожидания относительно набора.

Как отмечает Анна, если заболевание редкое или критерии жесткие, даже крупные центры набирают одного-двух пациентов в год. Планы, которые игнорируют эту реальность, обречены на провал.

№3. Чрезмерная нагрузка на пациентов.

Протоколы иногда требуют десятков лабораторных тестов и длинных опросников на каждом визите. Пациенты, особенно пожилые или с тяжелыми заболеваниями, не выдерживают такого темпа и выбывают.

Подводим итоги с Анной Лободой

Опираясь на опыт работы с международными исследованиями, Анна делится практическими наблюдениями, которые помогают избегать ошибок еще на этапе дизайна протокола:

"Любое клиническое исследование должно начинаться с четкого ответа на вопрос: что именно мы хотим доказать, для кого и по каким критериям это будет убедительно для регулятора. Еще на этапе протокола важно привлекать клиницистов, ведь именно они первыми видят, где дизайн выглядит хорошо на бумаге, но не будет работать в реальной практике. Гибкие, адаптивные протоколы позволяют реагировать на промежуточные данные, не теряя научной строгости, а пилотное тестирование помогает выявить слабые места еще до старта исследования. Я бы советовала учитывать реальные условия работы клиник, потому что это экономит время и ресурсы. И, наконец, каждое ключевое решение должно быть задокументировано и научно обосновано, ведь именно эти аргументы приходится объяснять регуляторам", — заключает Анна.

Этот материал носит исключительно информационный характер и не содержит советов, которые могут повлиять на ваше здоровье. Если у вас есть проблемы, обратитесь к специалисту. САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ БЫТЬ ВРЕДНЫМ ДЛЯ ВАШЕГО ЗДОРОВЬЯ