Теорія 35-річної давності. Вчені перевіряють зв'язок хвороби Альцгеймера з герпесом

Давангер Девананд, невролог із Медичного центру Колумбійського університету, прочісуючи гори наукових даних про хворобу Альцгеймера, натрапив на дивовижну теорію: чи може інфекція бути причиною хвороби?

"Я шукав підхід до лікування хвороби Альцгеймера, який мав би розумні шанси на успіх, — каже він. — Я знайшов цю стару теорію 35-річної давності, яка пов'язувала віруси герпесу зі хворобою, і в неї були всі ці непрямі докази".

У Фокус. Технології з'явився свій Telegram-канал. Підписуйтеся, щоб не пропускати найсвіжіші та найзахопливіші новини зі світу науки!

Чим далі дивився Девананд, тим більше він знаходив, пише The Guardian. Із середини 80-х жменька вчених по всьому світу завзято переслідувала ідею про те, що вірус або бактерія можуть відігравати роль у хворобі Альцгеймера, попри майже повну антипатію з боку тих, хто вивчає загальноприйнятіші теорії про цю хворобу. Колеги поставилися до них із нехтуванням, провідні наукові журнали та конференції відкинули їхню роботу, а фінансування було виснажено, але повільно та вірно вони отримували все переконливіші аргументи.

Зокрема, докази вказували на вірус простого герпесу 1 (ВПГ-1) — патоген, виявлений у 70% населення Великобританії, і він є основним кандидатом на причину виникнення орального герпесу. Дослідження, проведені у Великій Британії, Франції та Скандинавії, показали, що люди, інфіковані герпесом, частіше хворіють на хворобу Альцгеймера. Коли професорка Рут Іцхакі з Інституту старіння населення Оксфордського університету, яка зробила більше, ніж будь-який інший учений, для розвитку теорії хвороби Альцгеймера, викликаної ВПГ-1, досліджувала посмертні зразки мозку пацієнтів, вона виявила більшу кількість ДНК вірусу, ніж у людей, які перенесли хворобу Альцгеймера та не померли від неї.

"Потім було дослідження, проведене у 2018 році в Тайвані, яке було досить драматичним, — каже Девананд. — Коли людей із герпесом лікували стандартним противірусним препаратом, це знижувало ризик розвитку деменції в дев'ять разів".

Девананд був заінтригований, тому що хоча основні ознаки хвороби Альцгеймера добре відомі, ми досі мало знаємо про те, що її викликає. Ми знаємо, що всередині мозку утворюються токсичні бляшки та сплетення, що викликають ушкоджувальне запалення та загибель клітин мозку (нейродегенерацію). Певні гени та фактори способу життя, такі як самотність, малорухливий спосіб життя й неправильне харчування, можуть збільшити ризик розвитку хвороби Альцгеймера, але як і чому вона починається, залишається загадкою. Чи може вірус бути тим основним джерелом захворювання, яке шукали вчені?

Інші припустили, що різні бактерії також можуть бути ініціювати нейродегенерацію, яка призводить до хвороби Альцгеймера. Chlamydia pneumoniae, яка викликає захворювання легень, Borrelia burgdorferi, яка пов'язана з хворобою Лайма, та навіть інфекції ясен були висунуті як можливі тригери.

Основна ідея того, чому такі віруси, як ВПГ-1, і, можливо, бактерії можуть викликати хворобу Альцгеймера, полягає в тому, що вони вторгаються в організм, перш ніж проникнути в центральну нервову систему та потрапити в мозок десь у середньому віці. Опинившись там, вони залишаються бездіяльними протягом багатьох років, перш ніж знову активуються в літньому віці, або тому, що зістарена імунна система більше не може контролювати їх, або ще щось — травматичний епізод, травма голови або, можливо, інша інфекція — спонукає їх до життя. Після пробудження, згідно з теорією, вони починають сіяти хаос.

Довгий час неврологи вважали ці ідеї фантастичними, доки з'явилося дедалі більше незаперечних доказів ролі збудників у хронічних захворюваннях. Минулого року вірус Епштейна-Барр був визначений як основний фактор ризику розсіяного склерозу, тоді як інші дослідження показали, що напад кору через багато років може призвести до прогресування неврологічного розладу, який називається підгострим склерозуючим паненцефалітом.

Тому, коли Девананд звернувся до Національного інституту старіння США за грантом у кілька мільйонів доларів для проведення клінічних випробувань, щоб з'ясувати, чи може противірусний препарат від герпесу під назвою валацикловір уповільнити прогрес хвороби Альцгеймера в пацієнтів на ранніх стадіях хвороби, там погодилися підтримати його дослідження.

Поточне випробування, яке, як очікується, буде завершено на початок 2024 року, може мати серйозні наслідки для нашого погляду на хворобу.

Протягом десятиліть у центрі уваги майже всіх зусиль боротьби з хворобою Альцгеймера був білковий фрагмент, званий бета-амілоїдом, який часто називають просто амілоїдом. Ортодоксальні теорії хвороби Альцгеймера припускають, що він накопичується в мозку як свого роду токсичний відхід, викликаючи характерні бляшки, які вбивають клітини мозку та призводять до хвороби. Органи фінансування та розробники ліків значною мірою уникали альтернативних пояснень того, чому може виникнути хвороба Альцгеймера, і натомість продовжували вкладати ресурси в дослідження амілоїду.

Але вчені починають показувати, що амілоїдна та мікробна теорії хвороби Альцгеймера можуть не виключати одна одну. Хоча амілоїд довгий час вважали головним лиходієм, деякі вчені вважають, що він є ключовим елементом захисних механізмів нашого мозку від зовнішніх загроз. П'ятнадцять років тому Рудольф Танзі, професор неврології Гарвардської медичної школи, який виявив багато ключових генів, пов'язаних із хворобою Альцгеймера, зробив дивне відкриття: амілоїд має антимікробні властивості, допомагаючи захистити мозок від будь-якого вторгнення патогену. За більш ніж десяти років експериментів він розробив життєздатну теорію утворення бляшок.

"Коли інфекція атакує ваш мозок, ваша перша реакція — ці маленькі липкі пептиди, які зв'язуються з мікробом, склеюють його в кулю та ловлять у пастку, — каже він. — Ми виявили, що амілоїд є одним із основних пептидів у мозку, який переслідує мікроби. Я вважаю, що бляшки, які ми бачимо в мозку людей зі хворобою Альцгеймера, насправді виникли як спосіб захисту мозку".

За словами Танзі, протягом більшої частини нашого життя наше тіло здатне безперешкодно очищати ці скупчення амілоїду. Імунні клітини, відомі як мікроглія, очищають мозок від сміття, яке пожирає його під час глибокого сну. Але з віком ця тонко налаштована система може зруйнуватися, і, якщо амілоїд залишиться в мозку, він зрештою завдасть нам шкоди.

Люди з певними генетичними вразливостями, такими як варіант гена APOE4, виявлений у 25% населення в цілому, не можуть виводити амілоїд так само ефективно, як інші, а це означає, що ймовірність його накопичення вища. Старіння також послаблює імунну систему, полегшуючи проникнення патогенів у мозок і утворення більшої кількості амілоїду.

"Коли ви стаєте старшими, ваша імунна система починає слабшати, і бар'єр між кровотоком і мозком уже не той, що раніше, — каже Танзі. — Отже, ваш ослаблий організм створює ідеальний ґрунт для хвороби, тому що мікроби можуть краще розмножуватися, а мозок не очищається від амілоїду так, як раніше".

Г'юго Левгейм, дослідник геріатричної медицини в Університеті Умео, каже, що ми також знаємо, що такі фактори способу життя, як соціальна ізоляція та малорухливий спосіб життя, можуть послабити імунну систему. Він припускає, що це може мати два наслідки: організму стає важче контролювати такі мікроби, як ВПГ-1, а потім він не може очистити бляшки, що утворилися.

"Ми знаємо, що психологічні фактори або стрес можуть вплинути на ризик нездатності контролювати інфекцію, спричинену вірусом герпесу, у певний момент часу", — каже Левгейм.

Тягар хвороби Альцгеймера та всіх форм недоумства на пацієнтах, сім'ях і суспільстві в цілому невимовно великий. Прогнозується, що до наступного року у Великій Британії буде понад 1 мільйон людей, які живуть із деменцією, і наша система охорони здоров'я не в змозі впоратися з ними. Загальна вартість лікування деменції в цій країні становить близько 34,7 млрд фунтів стерлінгів на рік, але найсуворіші статистичні дані свідчать про те, що дві третини цього тягаря покривають самі сім'ї або в межах неоплачуваного догляду чи приватної соціальної допомоги.

Але ландшафт лікування хвороби Альцгеймера не може бути мізернішим. Майже всі клінічні випробування ліків, спрямованих на зниження кількості амілоїду в головному мозку, не допомогли зупинити хворобу. Навіть леканемаб, нові ліки від хвороби Альцгеймера, націлені на амілоїд, які потрапили до заголовків газет наприкінці 2022 року, пропонує лише незначні переваги в уповільненні втрати пам'яті. Медичний хімік Дерек Лоу зазначив, що леканемаб показує, що хоча амілоїд безперечно бере участь у розвитку хвороби Альцгеймера, навряд чи він є її основною причиною.

"Леканемаб дійсно продемонстрував значний відтік амілоїду в головному мозку, тому він безперечно працює за призначенням, — пише Лоу. — Той факт, що препарат робить такий уплив на амілоїд і водночас ледве уповільнює перебіг хвороби, підтверджує цю точку зору".

Деякі вчені підозрюють, що причина, через яку антиамілоїдні препарати виявилися неефективними під час лікування хвороби Альцгеймера, полягає в тому, що ми призначаємо їх надто пізно, через роки або десятиліття після того, як бляшки почали накопичуватися. До цього моменту це поширене нейрозапалення, яке вбиває клітини, тому деякі компанії тепер прагнуть впливати на шляху запалення в мозку хвороби Альцгеймера.

Хоча антиамілоїдні препарати можна було б випробувати на людях середнього віку, щоб подивитися, чи зупинять вони їхнє захворювання, Танзі каже, що витрати на це, ймовірно, будуть недоцільними. "Якби в кожного американця сьогодні був аналіз крові на амілоїд, 40 мільйонів дізналися б, що їм потрібно щось із цим робити, — каже він. — Але якщо у вас є антиамілоїдні препарати, які коштують 26 000 доларів на рік, удачі, якщо ви доведете їх до 40 мільйонів людей, особливо якщо кожному з них потрібно три МРТ-сканування на рік, щоб переконатися, що в них немає набряків або крововиливів у головний мозок як побічний ефект”.

Натомість, якщо вчені зможуть отримати ще якісь докази того, що мікроб безперечно провокує захворювання принаймні в частини пацієнтів, це може відкрити двері для деяких практичніших ініціатив щодо профілактики захворювань. Однією з ідей може бути забезпечення доступності противірусних препаратів для всіх людей, інфікованих герпесом, або навіть заохочення вакцинації в середньому віці, наприклад проти вірусу вітряної віспи (ВВВ), що викликає оперізуючий лишай. Було висловлено припущення, що ВВВ здатний реактивувати вірус ВПГ-1 зі стану сну, і Іцхакі виявила, що введення людям вакцини проти оперізуючого лишаю, мабуть, знижує ризик розвитку хвороби Альцгеймера.

Але хвороба Альцгеймера — диявольськи складна хвороба, і ще багато що треба зробити, щоб переконати більшість учених у тому, що в її розвитку беруть участь інфекції. Хоча епідеміологія та лабораторні дослідження, здається, показують, що це можливо, кілька клінічних випробувань закінчилися невдачею. Коли канадські вчені давали пацієнтам із хворобою Альцгеймера кілька антибіотиків, це не давало жодних результатів. Біотехнологічна компанія Cortexyme із Сан-Франциско витратила роки на розробку препарату, який міг би впливати на Porphyromonas gingivalis, бактерії, що викликають захворювання ясен і виділяють шкідливі ферменти, які можуть проникати в мозок. Але коли його випробували клінічно, він також не спрацював.

Танзі підозрює, що ми, знову ж таки, можемо лікувати пацієнтів надто пізно. "Якщо інфекція викликала утворення амілоїду, це могло статися 30 років тому, — каже він. — Пройшло всього 30 років, перш ніж ви отримали достатньо нейрозапалення, щоб захворіти".

Дослідження Девананда надасть важливі докази того, що робити далі. Якщо це продемонструє якісь ознаки користі, це може допомогти переконати фінансові організації вкладати гроші, щоб давати противірусні препарати людям віком від 40 до 50 років, які генетично схильні до ризику хвороби Альцгеймера, або вакцинувати велику кількість людей проти різних поширених вірусів.

Девананд і такі вчені, як Іцхакі, що присвятили своє життя цьому напрямку досліджень, сподіваються на хоч якийсь натяк на те, що вони на правильному шляху. "У цьому випробуванні ми не лікуємо хворобу, — каже він. — Ми хочемо побачити, чи менше в пацієнтів, які отримують противірусні препарати, зниження, ніж у тих, хто отримує плацебо. І якщо герпес є супутнім фактором, його слід лікувати".

Раніше Фокус писав, що вчені звинувачують фруктозу в появі хвороби Альцгеймера. "Хронічне та стійке зниження церебрального метаболізму, викликане повторюваним метаболізмом фруктози, призводить до прогресування атрофії мозку та втрати нейронів із усіма ознаками хвороби Альцгеймера", — кажуть вони.