Инновационные разработки украинских ученых с помощью IT-технологий

Лучшие лаборатории мира работают над разработками, которые позволяют снизить дозы препаратов при химиотерапии, уменьшить их вредное воздействие на организм, создать растворимые формы плохо растворимых в воде лекарств и обеспечить их длительный срок воздействия.

В Украине также осуществляются инновационные разработки, и есть настоящие профессионалы, которые проводят исследования высокого уровня.

Максим Чеканов

Одним из таких ученых является Максим Чеканов, кандидат химических наук, старший научный сотрудник отдела биомедицинской химии Института молекулярной биологии и генетики Национальной академии наук Украины. У ученого около 40 публикаций в ведущих журналах по биоорганической и медицинской химии. В статье мы расскажем о научной работе и исследованиях ученого и его коллег в области разработки ингибиторов протеинкиназ, как потенциальных лекарств от тяжелых заболеваний.

Препараты, которые обычно используют при лечении рака, имеют огромное количество побочных эффектов и малоэффективны, что обусловлено их токсичностью. Это связано с тем, что они атакуют и больные и здоровые клетки человеческого организма. Если разработать препараты, которые могли бы влиять только на больные клетки, то удалось бы существенно повысить эффективность лечения.

В своих научных публикациях Максим объясняет, что если знать функцию и строение фермента, то можно подобрать молекулу, которая будет связываться с ним и регулировать его активность. Именно такие молекулы можно использовать как лекарства.

Максимом Чекановым были выбраны такие ферменты как протеинкиназы - одна из крупнейших групп ферментов, которые присутствуют во всех живых организмах. Именно они регулируют активность метаболических процессов в организме. Повышенная активность протеинкиназ является частой причиной тяжелых заболеваний, в частности рака.

Ингибиторы протеинкиназ – это соединения, которые способны подавлять активность таких протеинкиназ. Они являются потенциальными предшественниками эффективных противоопухолевых препаратов селективного действия. Уже известны некоторые лекарства, действующие на протеинкиназы, но их количество мало. Таким образом, разработка новых ингибиторов протеинкиназ является актуальной задачей. Максим Чеканов работает именно над этим направлением.

В своих публикациях Максим Чеканов описывает, как разрабатываются новые ингибиторы. Процесс делится на несколько ключевых этапов.

На первом этапе нужно установить трехмерную структуру протеинкиназы. Для этого ученые с помощью высокотехнологичных методов выращивают кристалл фермента. Затем устанавливают расположение атомов в молекуле киназы и строят пространственную модель белка. Но, если киназа уже была охарактеризована другими исследователями, ее структуру можно просто скачать из специальных научных интернет-ресурсов, таких как RCSB Protein Data Bank.

Ученых в первую очередь интересует пространственное расположение аминокислотных фрагментов протеинкиназы, поскольку становится возможным спроектировать такие молекулы, которые будут образовывать химические связи с аминокислотными остатками. Таким образом, работа протеинкиназы будет заблокирована. Поэтому вещества, которые блокируют активность протеинкиназ, называются ингибиторами протеинкиназ.

На втором этапе создается электронная библиотека химических структур, которая насчитывает тысячи молекул. Эти молекулы могут физически существовать или быть виртуальными, то есть такими, которые можно синтезировать при необходимости. Библиотеки фильтруют таким образом, чтобы они содержали только молекулы со свойствами, которые имеют лекарства, например, высокую растворимость в воде.

На третьем этапе проводится компьютерное моделирование. Вычисляются физико-химические параметры поверхности протеинкиназы и молекулы ингибитора, проводится компьютерное сопоставление и рассчитывается сила их взаимодействия. Для этого используются такие программы компьютерного моделирования как DOCK, AutoDock, MOE, FlexX или ICMPro.Таким образом, отбирают несколько сотен молекул для синтеза.

На четвертом этапе разрабатываются методы синтеза отобранных соединений и происходит сам синтез.

Модель взаимодействия между протеинкиназой CK2 и одной из молекул,

разработанной исследовательской группой Максима Чеканова.

На пятом этапе проверяется, насколько эффективно синтезированные вещества ингибируют фермент.

На последнем этапе отбирается несколько самых активных ингибиторов, которые проверяются на селективность по отношению к другим протеинкиназам. Разработанные ингибиторы передаются биологам для тестирования на раковых клетках.

Все кажется простым, но Максим рассказывает, что есть множество проблем, с которыми приходится сталкиваться при дизайне новых селективных ингибиторов протеинкиназ.

Нужно до мельчайших деталей установить 3D-структуру фермента, а это нелегкая задача, ведь не всегда удается вырастить кристалл фермента надлежащего качества. Для многих киназ это до сих пор не удалось сделать.

Во-вторых, некоторые протеинкиназы очень похожи между собой, поэтому их нужно очень тщательно изучать, чтобы выделить малейшие различия в пространственном расположении аминокислотных фрагментов. И здесь очень легко ошибиться.

В-третьих, ингибиторы должны быть высокоактивными, чтобы вызывать меньше нагрузки на организм, но не настолько, чтобы связываться с ферментом необратимо, так как это полностью выведет из строя киназу и приведет к нарушениям в работе клетки.

В-четвертых, для исследований нужно синтезировать большое количество новых веществ, что является длительным и дорогостоящим процессом.

Именно для решения этой проблемы Максимом Чекановым был разработан новый метод высокопродуктивного комбинаторного синтеза малых органических молекул.

Сегодня существует лишь несколько препаратов, которые успешно прошли клинические испытания и были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Учитывая то, что эти новейшие лекарства оказались высокоэффективными для терапии определенных видов рака, но количество этих препаратов не превышает нескольких десятков, разработка новых ингибиторов протеинкиназ остается приоритетным заданием для ученых.

Текст: Яна Рощий